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Ar­beits­blatt 3

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Gen­dia­gnos­tik der Cho­rea Hun­ting­ton

Abb.1: Stamm­baum einer Cho­rea Hun­ting­ton- Fa­mi­lie aus Ve­ne­zue­la

Stammbaum

Alter der ein­zel­ner Per­so­nen (in Jah­ren)

Vater

Kind 1

Kind 4

Kind 5

Kind 7

Kind 8

42

26

25

11

14

2

 

Abb.2: Er­geb­nis­se der Gen­dia­gnos­tik (PCR-Ana­ly­se, Gel-Elek­tro­pho­re­se) der Cho­rea Hun­ting­ton-Fa­mi­lie

elektrophoretischen Auftrennung
Er­geb­nis der elek­tro­pho­re­ti­schen Auf­tren­nung der DNA-Frag­men­te

An­mer­kung:
Bei Kind 8 ergab die PCR-Ana­ly­se kein ein­deu­ti­ges Er­geb­nis. Durch eine wei­te­re mo­le­ku­lar­bio­lo­gi­sche Me­tho­de konn­te neben dem Allel in der Ge­l­elek­tro­pho­re­se ein wei­te­res Allel mit 100 CAG-Re­peats nach­ge­wie­sen wer­den.

Auf­ga­ben:
In­ter­pre­tie­re das Er­geb­nis der PCR-Ana­ly­se (Abb.2) auch mit Hilfe des Stamm­baums (Abb.1):

  1. Er­läu­te­re, warum sich in fast jeder PCR-Probe 2 deut­li­che PCR-Pro­duk­te zei­gen!
  2. Er­klä­re, wie man durch die Er­geb­nis­se der PCR-Ana­ly­se auf eine mög­li­che Er­kran­kung der Per­so­nen schlie­ßen kann!
  3. Ver­glei­che die Er­geb­nis­se der PCR-Ana­ly­se (Abb.2) mit dem Stamm­baum (Abb.1). Nenne und be­grün­de, bei wel­chen Per­so­nen beide über­ein­stim­men und wo es Un­ter­schie­de gibt!
  4. Un­ter­su­che mit Hilfe von Abb.1, 2 und 3 (nach­fol­gend) den Zu­sam­men­hang zwi­schen der An­zahl der CAG-re­peats und dem Aus­bre­chen der Cho­rea Hun­ting­ton-Er­kran­kung!

Abb. 3: Dar­stel­lung des Zu­sam­men­hangs zwi­schen dem Er­kran­kungs­al­ter ver­schie­de­ner Cho­rea-Hun­ting­ton-Pa­ti­en­ten und der An­zahl ihrer je­wei­li­gen CAG-re­peats im Hun­ting­tin-Gen

CAG-repeats

  1. Über­le­ge, warum die Krank­heit trotz töd­li­chen Ver­laufs bei do­mi­nan­ter Ver­er­bung immer wie­der auf­tritt.

Ar­beits­blatt Nr.3: Gen­dia­gnos­tik der Cho­rea Hun­ting­ton (Lö­sun­gen)

Stammbaum
Abb.1: Stamm­baum einer Cho­rea Hun­ting­ton- Fa­mi­lie aus Ve­ne­zue­la

Alter der ein­zel­ner Per­so­nen (in Jah­ren)

Vater

Kind 1

Kind 4

Kind 5

Kind 7

Kind 8

42

26

25

11

14

2

Abb.2: Er­geb­nis­se der Gen­dia­gnos­tik (PCR-Ana­ly­se, Gel-Elek­tro­pho­re­se) der Cho­rea Hun­ting­ton-Fa­mi­lie


Er­geb­nis der elek­tro­pho­re­ti­schen Auf­tren­nung der DNA-Frag­men­te

An­mer­kung:
Bei Kind 8 ergab die PCR-Ana­ly­se kein ein­deu­ti­ges Er­geb­nis. Durch eine wei­te­re mo­le­ku­lar­bio­lo­gi­sche Me­tho­de konn­te neben dem Allel in der Ge­l­elek­tro­pho­re­se ein wei­te­res Allel mit 100 CAG-Re­peats nach­ge­wie­sen wer­den.

Auf­ga­ben:

In­ter­pre­tie­re das Er­geb­nis der PCR-Ana­ly­se (Abb.2) auch mit Hilfe des Stamm­baums (Abb.1):

  1. Er­läu­te­re, warum sich in fast jeder PCR-Probe 2 deut­li­che PCR-Pro­duk­te zei­gen!

    Das Hun­ting­tin-Allel kommt wie die meis­ten an­de­ren Al­le­le in jedem Genom zwei­mal vor, da die Chro­mo­so­men als ho­mo­lo­ge Chro­mo­so­men­paa­re im Genom vor­lie­gen, wovon eines von der Mut­ter und eines vom Vater ver­erbt wor­den ist. Daher kann es wie in den meis­ten Pro­ben zu zwei PCR-Pro­duk­ten kom­men, die un­ter­schied­li­che PCR-Pro­dukt­län­gen (also un­ter­schied­li­che An­zahl an CAG-re­peats) auf­wei­sen. Nur wenn beide Al­le­le zu­fäl­lig die glei­che An­zahl an CAG-re­peats zei­gen, würde man im Gel nur eine etwas di­cke­re Bande er­ken­nen kön­nen.
  1. Er­klä­re, wie man durch die Er­geb­nis­se der PCR-Ana­ly­se auf eine mög­li­che Er­kran­kung der Per­so­nen schlie­ßen kann!

    Da die Krank­heit au­to­so­mal do­mi­nant ver­erbt wird, kann man bei einer Per­son auf das Vor­han­den­sein von Cho­rea Hun­ting­ton schlie­ßen, wenn eines der Al­le­le mehr als ca. 35 CAG-re­peats zeigt.
  1. Ver­glei­che die Er­geb­nis­se der PCR-Ana­ly­se (Abb.2) mit dem Stamm­baum (Abb.1). Nenne und be­grün­de, bei wel­chen Per­so­nen beide über­ein­stim­men und wo es Un­ter­schie­de gibt!

    Eine Über­ein­stim­mung zwi­schen bei­den Me­tho­den zeigt sich bei Mut­ter, Vater, Kind 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8. Die PCR bzw. bei Kind 8 die wei­te­re mo­le­ku­lar­bio­lo­gi­sche Me­tho­de zei­gen je­weils ein Allel, das mehr als 35 CAG-re­peats auf­weist. Im Stamm­baum er­schei­nen diese Per­so­nen eben­falls als er­krankt. Oder es zei­gen sich 2 Al­le­le unter 35 CAG-re­peats wie bei den Kin­dern 2 und 6, die dann auch im Stamm­baum als ge­sund er­schei­nen.

    Nur bei Kind 3 zeigt sich in der PCR-Ana­ly­se ein Allel mit mehr als 35 CAG-re­peats, wäh­rend es im Stamm­baum als ge­sund ge­führt wird. Im Hin­blick dar­auf, dass das Kind zum Zeit­punkt der Er­stel­lung des Stamm­baums 25 Jahre alt ist, liegt die Ver­mu­tung nahe, dass die Krank­heit noch nicht aus­ge­bro­chen ist, aber aller Wahr­schein­lich­keit nach noch aus­bre­chen wird.
  1. Un­ter­su­che mit Hilfe von Abb.1, 2 und 3 (nach­fol­gend) den Zu­sam­men­hang zwi­schen der An­zahl der CAG-re­peats und dem Aus­bre­chen der Cho­rea Hun­ting­ton-Er­kran­kung!

Abb. 3: Dar­stel­lung des Zu­sam­men­hangs zwi­schen dem Er­kran­kungs­al­ter ver­schie­de­ner Cho­rea-Hun­ting­ton-Pa­ti­en­ten und der An­zahl ihrer je­wei­li­gen CAG-re­peats im Hun­ting­tin-Gen

CAG-repeats

Die Er­geb­nis­se der PCR zei­gen, dass Kind 1 (26 Jahre) und Kind 4 (25 Jahre) je­weils ein mu­tier­tes Allel mit ca. 50 CAG-re­peats auf­wei­sen, wäh­rend Kind 5 (11 Jahre) und Kind 7 (14 Jahre) ein mu­tier­tes Allel mit deut­lich über 50 CAG-re­peats auf­wei­sen. Kind 8 ist mit 2 Jah­ren auch be­reits er­krankt und weist ein mu­tier­tes Allel mit sogar 100 CAG-re­peats auf.

Die Abb.3 zeigt deut­lich, dass bei 30-40 CAG-re­peats das Er­kran­kungs­al­ter bei über 60 Jah­ren liegt, zwi­schen 40-50 CAG-re­peats tritt die Krank­heit bis auf eine Aus­nah­me zwi­schen 40 und 50 Jah­ren auf, bei 50-60 CAG-re­peats meist zwi­schen 30-40 Jah­ren. Ab 60 CAG-re­peats tritt die Er­kran­kung be­reits schon ab 20 Jah­ren ein.

Zu­sam­men­fas­send zeigt sich, dass je mehr CAG-re­peats im mu­tier­ten Allel nach­zu­wei­sen sind, desto frü­her tritt die Er­kran­kung auf. Dies be­wei­sen auch zahl­rei­che Stu­di­en.

  1. Über­le­ge, warum die Krank­heit trotz töd­li­chen Ver­laufs bei do­mi­nan­ter Ver­er­bung immer wie­der auf­tritt.

    Dies ist wohl da­durch er­klär­bar, dass die meis­ten Pa­ti­en­ten Kin­der be­kom­men, bevor die Krank­heit bei ihnen aus­bricht.