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In­for­ma­ti­ons­blatt 7: p53

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In­for­ma­ti­ons­blatt 7: p53 - Schutz­en­gel des Ge­noms

Das Tu­mor­sup­pres­sor-Pro­te­in p53 ist ein Tran­skrip­ti­ons­fak­tor, des­sen Gen beim Men­schen auf dem kur­zen Arm von Chro­mo­som 17 lo­ka­li­siert ist. In der Kurz­be­zeich­nung steht der Buch­sta­be p für Pro­te­in und 53 für die Mo­le­kül­mas­se in Ki­lo­dal­ton, wie sie in der Ge­l­elek­tro­pho­re­se er­mit­telt wurde. Das mensch­li­che p53 ist 393 Ami­no­säu­ren lang und be­sitzt 7 Do­mä­nen:

Domänen

Do­mä­ne
Po­si­ti­on
Funk­ti­on
AD 1
1-42
Ak­ti­vie­rung wei­te­rer Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren (z.B. für Gene von DNA-Re­pa­ra­tu­ren­zy­men)
AD 2
43-63
Ak­ti­vie­rung der Apo­pto­se
PR
80-94
DBD
100-300
DNA-Bin­dungs­re­gi­on
OD
307-355
Bin­dungs­re­gi­on für wei­te­re p53; p53 ist erst nach Zu­sam­men­la­ge­rung von 4 p53-Pro­te­inen funk­ti­ons­tüch­tig (= Te­trame­ri­sie­rung)
NLS
316-325
Si­gnal für den Trans­port in den Zell­kern
DRDB
356-393
re­gelt DNA-Bin­dung nach unten

 

Be­reits beim Ka­pi­tel über Apo­pto­se wurde er­läu­tert, dass un­ter­schied­li­che extra- und in­tra­zel­lu­lä­re Si­gna­le eine Zelle in den pro­gram­mier­ten Zell­selbst­mord trei­ben kön­nen. Das p53 zeigt hin­sicht­lich sei­ner Ak­ti­vie­rung ein ver­gleich­ba­res Spek­trum; p53 ist sogar in der Lage auf un­ter­schied­li­che Si­gna­le ver­schie­den­ar­ti­ge Pro­zes­se zu in­iti­ie­ren. Hier ein Über­blick:

Asulösersignale

Wie kann ein ein­zel­nes Pro­te­in so etwas leis­ten?

Unter Men­schen würde man bei­spiels­wei­se mit­ein­an­der reden oder eine Nach­richt schrei­ben. p53 kann zwar ei­ni­ges, aber weder hören noch lesen. Den­noch wer­den in­tra­zel­lu­lär z.B. von der Zell­ober­flä­che in den Zell­kern oder zwi­schen be­nach­bar­ten Zel­len In­for­ma­tio­nen ver­sandt. Dies ge­schieht auf mo­le­ku­la­rer Ebene immer nach dem glei­chen Prin­zip: durch eine che­mi­sche Re­ak­ti­on mit einem Enzym oder Zu­sam­men­la­ge­rung ver­schie­de­ner Mo­le­kü­le wird die drei­di­men­sio­na­le Struk­tur eines Pro­te­ins ver­än­dert. Die Va­ria­ti­ons­brei­te sol­cher so ge­nann­ter post­trans­la­tio­na­ler Mo­di­fi­ka­tio­nen ist enorm: z.B.

  • Phos­pho­ry­lie­rung-De­phos­pho­ry­lie­rung (An­fü­gen oder Ent­fer­nen einer Phos­phat-Grup­pe)
  • Gly­ko­sy­lie­rung-De­gly­ko­sy­lie­rung (An­fü­gen oder Ent­fer­nen versch. Zu­cker­res­te)
  • Me­thy­lie­rung-De­me­thy­lie­rung (An­fü­gen oder Ent­fer­nen einer CH3-Grup­pe)
  • ... u.a.m.

Das p53 ist ein Pa­ra­de­bei­spiel, wie un­ter­schied­li­che che­mi­sche Ver­än­de­run­gen an ver­schie­de­nen Stel­len im Mo­le­kül un­ter­schied­li­che Pro­zes­se in Gang set­zen kön­nen. Bei­spiel einer Si­gnal­kas­ka­de in­fol­ge von DNA-Schä­di­gung:

  1. p53 ist in nor­ma­len Zel­len auf­grund der Bin­dung an das Pro­te­in MDM2 in­ak­tiv; p53 kommt nur in ge­rin­gen Men­gen vor, weil MDM2 eine che­mi­sche Ver­än­de­rung be­wirkt, wo­durch p53 aus dem Zell­kern trans­por­tiert wird und im Cy­to­plas­ma ab­ge­baut wird.
  2. DNA-Schä­den in­fol­ge von Strah­len oder Che­mi­ka­li­en ak­ti­vie­ren be­stimm­te En­zy­me (= Ki­nasen wie ATM), die an p53 Phos­phat-Grup­pen bin­den (= phos­pho­ry­lie­ren) -> MDM2 kann nicht län­ger an p53 bin­den -> p53-Mo­le­kü­le bil­den im Kern sta­bi­le Vie­rer-Ein­hei­ten (= Te­trame­re).
  3. p53-Te­trame­re sind Tran­skrip­ti­ons­fak­to­ren: sie bin­den an be­stimm­te Stel­len der DNA und sti­mu­lie­ren die Bil­dung wei­te­rer Pro­te­ine (z.B. p21) -> p21 bin­det an be­stimm­te En­zy­me, die den Ein­tritt in die Zell­tei­lung be­wir­ken (z.B. CDK2), und in­ak­ti­viert sie.
  4. die In­ak­ti­vie­rung von CDK2 ver­hin­dert die Phos­pho­ry­lie­rung des Pro­te­ins RB1 -> Zelle kann die G1-Phase des Zell­zy­klus nicht ver­las­sen (Stopp jeg­li­cher Zell­tei­lun­gen).

Zellteilungsstopp

So­lan­ge Ki­nasen wie ATM in­fol­ge von DNA-Schä­den ak­ti­viert sind, wird der Zell­tei­lungs­stopp auf­recht­er­hal­ten. Konn­ten DNA-Re­pa­ra­tu­ren­zy­me die Schä­den be­he­ben, wird diese Si­gnal­kas­ka­de ge­stoppt und die Zelle kann sich wie­der tei­len. Für die Aus­lö­sung von Pro­zes­sen wie Apo­pto­se gibt es ver­gleich­ba­re Si­gnal­kas­ka­den, die je­doch durch an­de­re Pro­te­ine und En­zy­me ge­steu­ert wer­den.

Glos­sar:

Dal­ton (Da) : nach dem eng­li­schen Na­tur­for­scher John Dal­ton be­nann­te Mas­seein­heit, die bei Mas­se­an­ga­ben von Bio­mo­le­kü­len ver­wen­det wird (1Da = 1u = 1,660 x 10^27 kg; 1 Ki­lo­dal­ton = 1.000 u)

Ge­l­elek­tro­pho­re­se : Me­tho­de zur Auf­tren­nung von Ge­mi­schen elek­trisch ge­la­de­ner hoch­mo­le­ku­la­rer Stof­fe (vor allem Pro­te­ine, Nu­kle­in­säu­ren)

Do­mä­ne : Be­reich eines Pro­te­ins mit de­fi­nier­ter Funk­ti­on und Kon­for­ma­ti­on in­ner­halb der Ter­ti­är­struk­tur

Quel­len (Dez. 2008):

http://​en.​wi­ki­pe­dia.​org/​wiki/​p53

p53 in health and di­sea­se, K. H. Vous­den and D. P. Lane, Na­tu­re Re­views, 2007, Vol. 8, S. 275 ff

http://​p53.​free.​fr/​index.​html